Obiettivo Valutare i rischi di mortalità a breve termine e l'eccesso di mortalità associati all'esposizione all'ozono in diverse città del mondo.Progettazione Analisi di serie temporali in due fasi.Impostazione di 406 città in 20 paesi, con periodi di sovrapposizione tra il 1985 e il 2015, raccolti dal database di Multi-City Multi-Country Collaborative Research Network.Popolazione Morti per tutte le cause o per cause esterne registrate solo in ciascuna città entro il periodo di studio.Principali misure di esito Mortalità totale giornaliera (tutte o solo cause non esterne).Risultati Un totale di 45 165 171 decessi sono stati analizzati nelle 406 città.In media, un aumento di 10 µg/m3 di ozono durante il giorno corrente e quello precedente era associato a un rischio relativo complessivo di mortalità di 1,0018 (intervallo di confidenza 95% da 1,0012 a 1,0024).È stata riscontrata una certa eterogeneità tra i paesi, con stime che vanno da maggiori di 1.0020 nel Regno Unito, Sud Africa, Estonia e Canada a meno di 1.0008 in Messico e Spagna.L'eccesso di mortalità a breve termine in associazione con l'esposizione all'ozono superiore ai livelli massimi di fondo (70 µg/m3) è stato dello 0,26% (intervallo di confidenza al 95% da 0,24% a 0,28%), corrispondente a 8203 decessi in eccesso annui (intervallo di confidenza al 95% da 3525 a 12 840) nelle 406 città studiate.L'eccesso è rimasto allo 0,20% (da 0,18% a 0,22%) quando si è limitato a giorni al di sopra della linea guida dell'OMS (100 µg/m3), corrispondente a 6262 decessi in eccesso annui (da 1413 a 11 065).Al di sopra di soglie più indulgenti per gli standard di qualità dell'aria in Europa, America e Cina, l'eccesso di mortalità è stato rispettivamente dello 0,14%, 0,09% e 0,05%.Conclusioni I risultati suggeriscono che la mortalità correlata all'ozono potrebbe essere potenzialmente ridotta in base a standard di qualità dell'aria più severi.Questi risultati hanno rilevanza per l'attuazione di interventi efficienti per l'aria pulita e strategie di mitigazione progettate nell'ambito delle politiche climatiche nazionali e internazionali.L'ozono troposferico è un gas ossidativo altamente reattivo che si trova comunemente negli ambienti urbani e suburbani, per lo più derivato da emissioni antropiche.Numerosi studi epidemiologici e numerose revisioni da parte di agenzie sanitarie e ambientali di tutto il mondo hanno riportato che l'esposizione a questo inquinante è associata a esiti avversi per la salute, incluso un aumento della mortalità e della morbilità a breve termine.1234 Le prove sugli impatti sulla salute legati all'esposizione all'ozono hanno importanti implicazioni sui cambiamenti climatici ricerca, poiché si prevede che i livelli di ozono aumenteranno con il riscaldamento globale.5Le associazioni a breve termine ozono-mortalità sono state ampiamente valutate in numerosi studi di serie temporali multi-località in Europa, Stati Uniti, Canada, America Latina e Asia.2678 Il quadro metodologico generale consiste nel raggruppare i rischi stimati specifici per località, tenendo conto della potenziale eterogeneità nell'entità dell'effetto e nell'incertezza.Inoltre, l'accresciuta potenza statistica delle analisi multi-locazione consente l'esplorazione di caratteristiche potenzialmente complesse dell'associazione (ad esempio, non linearità, effetti ritardati e raccolta, o rischi differenziali per stagione).91011 Tuttavia, precedenti studi multi-locazione includevano un piccolo numero di città e paesi, erano generalmente di portata geografica limitata e applicavano approcci analitici eterogenei e scelte di modellizzazione, rendendo difficile trarre conclusioni coerenti e complete in diverse regioni del mondo.Sebbene le associazioni ozono-mortalità siano state ampiamente valutate, i risultati sono raramente riportati in termini di impatti sulla salute, come l'eccesso di decessi.12 I dati disponibili derivano principalmente da parametri di esposizione a lungo termine e rischi stimati in sottogruppi specifici, che di solito sono estrapolati al popolazione.1314 La quantificazione degli oneri sanitari derivanti dall'inquinamento atmosferico può essere estremamente utile per la progettazione di interventi di salute pubblica efficienti, compresa la definizione, la valutazione e la revisione degli standard di qualità dell'aria.Gli attuali standard di qualità dell'aria variano notevolmente tra i paesi e solo alcuni di essi soddisfano la più rigorosa raccomandazione dell'Organizzazione mondiale della sanità.15 Il confronto degli effetti sulla salute dei livelli di ozono al di sopra dei diversi standard di qualità dell'aria può fornire preziose informazioni sui potenziali benefici per la salute pubblica ottenuti rafforzando gli attuali standard di qualità dell'aria. politiche dell'aria pulitaSebbene alcuni studi abbiano tentato di affrontare questo problema, manca ancora una valutazione diffusa in diversi paesi, che aiuterebbe a identificare le aree più colpite con una maggiore necessità di intervento.1617Abbiamo effettuato un'analisi di serie temporali multi-località della mortalità associata all'esposizione a breve termine all'ozono utilizzando i dati di 406 città in 20 paesi di più regioni geografiche.Successivamente, abbiamo esplorato le potenziali complessità dell'associazione, vale a dire la non linearità, lo spostamento della mortalità e la stagionalità.Infine, abbiamo quantificato gli impatti sulla mortalità associata all'ozono di intervalli di concentrazione specifici coerenti con gli attuali livelli degli standard di qualità dell'aria e quindi confrontato queste stime tra i paesi.Inizialmente abbiamo estratto i dati per 434 località in 20 paesi dal database del Multi-city Multi-country (MCC) Collaborative Research Network (http://mccstudy.lshtm.ac.uk/) disponibile al momento dello studio.Questi includono i conteggi della mortalità giornaliera specifici per località e le misure ambientali (meteo e inquinanti atmosferici) in periodi in gran parte sovrapposti dal 1 gennaio 1985 al 31 dicembre 2015. Per ciascuna località sono state ricavate serie temporali giornaliere di ozono (media massima di otto ore), particolato con un diametro aerodinamico inferiore o uguale a 10 µm (PM10, per µg/m3, media 24 ore), particolato con diametro aerodinamico inferiore o uguale a 2,5 µm (PM2,5, per µg/m3, media 24 ore), biossido di azoto (media 24 ore), mortalità totale, temperatura media (°C) e umidità relativa (%).La mortalità era rappresentata dai decessi per tutte le cause in Canada, Repubblica Ceca, Estonia, Francia, Germania, Grecia, Italia, Giappone, Messico, Portogallo, Sud Africa, Corea del Sud, Svezia, Taiwan, Regno Unito e Stati Uniti, mentre i decessi dovuti a non - in Australia, Cina e Spagna sono state utilizzate cause esterne (ad es., esclusi danni intenzionali, avvelenamento) e in Svizzera cause non esterne diverse da lesioni non intenzionali (cfr. eMethods 1 supplementare per la classificazione internazionale specifica dei codici delle malattie utilizzati in ogni paese).Le serie di inquinamento atmosferico specifico per città sono state ricavate dalle misurazioni giornaliere di uno o più monitor della rete nazionale o regionale.Quando era disponibile più di un monitor, abbiamo calcolato il livello giornaliero di ciascun inquinante (media di 24 ore o massimo di otto ore) come media tra i monitor della città, coerentemente con i precedenti studi multi-città.2 Di conseguenza sono state escluse 28 città di dati di scarsa qualità o periodi limitati (meno di tre anni), con 406 località incluse nell'analisi finale (vedere eMethods 1 supplementari per una descrizione dettagliata dei dati, valutazione dell'esposizione e criteri di esclusione).Il quadro statistico generale qui applicato è un'estensione del classico disegno a due fasi6 e incorpora complesse associazioni multivariabili, metodi di raggruppamento gerarchico e calcolo delle misure di impatto. e poi li ha riuniti attraverso una meta-analisi nella seconda fase.In una fase finale, abbiamo derivato le stime di impatto, espresse come frazioni di mortalità in eccesso associate all'ozono, dai rischi specifici per paese raggruppati e dalle serie di esposizioni specifiche per città.Utilizzando questo quadro statistico generale, abbiamo eseguito una serie di analisi aggiuntive e di sensibilità per studiare le caratteristiche specifiche dell'associazione.Le analisi sono state condotte con il software R (versione 3.5.2) utilizzando i pacchetti dlnm e mixmeta.Nella prima fase, abbiamo eseguito analisi di serie temporali specifiche per città utilizzando modelli lineari generalizzati con famiglia quasi-Poisson.In questo tipo di modello di regressione, per scalare opportunamente la deviazione standard dei coefficienti proporzionalmente alla potenziale sovradispersione, viene applicata una quasi-verosimiglianza.Questo fenomeno è comune in questi tipi di dati, quando la variabilità è maggiore di quella attesa nell'ipotesi di una distribuzione di Poisson.Abbiamo valutato le associazioni di mortalità-ozono a breve termine utilizzando modelli lineari di ritardo distribuito non vincolati.1121 Questi modelli tengono conto degli effetti ritardati di esposizioni variabili nel tempo e quantificano gli effetti netti su un periodo di ritardo predefinito.20 Per il modello principale, abbiamo selezionato il ritardo 0-1, stimando associazioni cumulative con l'esposizione dello stesso giorno e quella del giorno precedente.Il modello di regressione includeva una spline naturale del tempo con sette gradi di libertà ogni anno, selezionati sulla base di una versione quasi di verosimiglianza del criterio informativo di Akaike per 4, 6, 7, 8 e 10 gradi di libertà, e variabili indicatore per il giorno della settimana, per controllare le variazioni di rischio a lungo termine, stagionali e settimanali.A differenza della maggior parte degli studi precedenti sull'ozono, abbiamo applicato un controllo più rigoroso per la temperatura utilizzando modelli non lineari a ritardo distribuito, un'estensione dei modelli lineari a ritardo distribuito per modellare associazioni complesse non lineari e ritardate.Seguendo le scelte di modellazione applicate nelle analisi pubblicate, abbiamo modellato l'associazione netta temperatura-mortalità nel ritardo 0-21 (vedi eMethods supplementari 2).22Nella seconda fase abbiamo unito le stime specifiche per città attraverso una meta-analisi multilivello.Questo nuovo modello meta-analitico definisce effetti casuali più complessi che possono spiegare le variazioni del rischio su due livelli di raggruppamento nidificati, rappresentati dalle città all'interno dei paesi.19 Questo approccio ha consentito di derivare stime migliori delle associazioni di mortalità per ozono sia a livello di città che di paese. , definito come le migliori previsioni lineari imparziali.Le migliori previsioni lineari imparziali prendono in prestito informazioni tra le unità all'interno dello stesso livello gerarchico e possono fornire stime più accurate, specialmente in località con conteggi di mortalità giornalieri piccoli o brevi serie.Abbiamo testato la presenza di eterogeneità e l'abbiamo riportata utilizzando estensioni multilivello del test Cochran Q e della statistica I2.23 Le stime di associazione, espresse come rischio relativo di mortalità per aumento di 10 µg/m3 di ozono e intervallo di confidenza al 95%, sono state derivate per ciascun paese dal corrispondenti migliori previsioni lineari imparziali.Le stime del rischio per la mortalità correlata all'ozono sono state quindi tradotte in misure di impatto, rappresentato dall'eccesso di mortalità, secondo un metodo descritto altrove.18 In breve, per ciascuna città abbiamo calcolato il numero giornaliero di decessi attribuibili all'ozono (o decessi giornalieri in eccesso) utilizzando il rischio corrispondente stima associata al livello di ozono giornaliero.Per quanto riguarda quest'ultimo, abbiamo utilizzato le migliori previsioni lineari imparziali specifiche per paese invece delle stime specifiche per città per evitare squilibri dovuti alla selezione di città e periodi all'interno di ciascun paese.Le stime specifiche per città sono state riportate come numero medio annuo di decessi in eccesso e intervalli di confidenza del 95%, consentendo così un confronto corretto tra località con diverse durate del periodo di studio.Quindi, gli impatti specifici per paese sono stati rappresentati dalle frazioni di mortalità in eccesso (%) calcolate come la somma delle morti giornaliere in eccesso specifiche per città divisa per la mortalità totale per ciascun paese.Abbiamo utilizzato le frazioni invece del numero di morti in eccesso, poiché le morti in eccesso non sono comparabili tra i paesi data la dipendenza dal denominatore (cioè la mortalità totale), che allo stesso tempo dipende dal numero di località incluse.Sebbene non esistano prove di una soglia "sicura", abbiamo calcolato i decessi associati solo per i giorni con livelli di ozono superiori a 70 µg/m3, come nelle precedenti valutazioni di impatto sulla salute.4 Abbiamo considerato questo scenario controfattuale di 70 µg/m3 perché livelli di ozono inferiori a questo soglia potrebbe essere per lo più attribuita a fonti non antropiche.Non sarebbe nemmeno appropriato uno scenario controfattuale definito a 0 µg/m3 in quanto non realistico data la presenza onnipresente di bassi livelli di ozono derivati ​​da fonti naturali.Abbiamo anche disaggregato gli impatti sulla mortalità in contributi per intervalli di esposizione al di sopra e tra gli attuali standard di qualità dell'aria: 100 µg/m3 (OMS), 120 µg/m3 (direttiva dell'Unione Europea), 140 µg/m3 (National Ambient Air Quality Standard (NAAQS) in negli Stati Uniti, circa 0,070 parti per milione) e 160 µg/m3 (standard cinese di qualità dell'aria ambiente (CAAQS) livello 2).15Abbiamo eseguito una serie di ulteriori sottoanalisi per esplorare caratteristiche più complesse dell'associazione, come potenziale non linearità, effetti ritardati e differenze stagionali.In primo luogo, abbiamo modellato le funzioni di esposizione-risposta con una funzione non lineare costituita da una spline cubica B con nodi interni a 50 µg/m3 e 60 µg/m3 di ozono.In secondo luogo, abbiamo valutato i rischi ritardati e il potenziale spostamento della mortalità estendendo la dimensione del ritardo del modello lineare del ritardo distribuito fino a 30 giorni.Le associazioni di risposta al ritardo sono state modellate utilizzando una spline cubica naturale con tre nodi interni posti a valori di ritardo equidistanti nella scala logaritmica.In terzo luogo, abbiamo valutato le differenze stagionali attraverso modelli di interazione tra un indicatore di stagione e il modello lineare di ritardo distribuito dell'ozono, come descritto altrove.24 Abbiamo derivato il rischio di mortalità per ozono per la stagione calda (giugno-agosto nell'emisfero settentrionale, dicembre, gennaio e febbraio nell'emisfero australe) e le stagioni fredde (i restanti mesi).Le scelte di modellazione nel modello principale e le estensioni precedentemente descritte sono state valutate e confrontate attraverso la versione di quasi verosimiglianza del criterio informativo di Akaike e le estensioni multivariate del test di Wald.Per le analisi di sensibilità, abbiamo prima valutato i cambiamenti nel controllo per le tendenze temporali e il potenziale confondimento da altri inquinanti atmosferici (PM10, PM2.5 e biossido di azoto) e l'umidità relativa includendo ciascuno di questi termini separatamente nel modello.Abbiamo quindi valutato l'esclusione di un sottoinsieme di città statunitensi con dati solo per l'estate, che sono stati inclusi nell'analisi principale, e quindi diversi approcci di modellizzazione per il controllo della temperatura.Vedere eMethods supplementari 1 e 2 per una descrizione dei dettagli di modellazione.Si trattava di una collaborazione multinazionale che utilizzava dati ambientali e di mortalità aggregati a livello di città.Pazienti e membri del pubblico non hanno contribuito al comitato direttivo, alla progettazione o ad altre aree dello studio, che prevedevano metodi e analisi di ricerca complessi.La tabella 1 fornisce una descrizione sintetica dei dati inclusi per ciascun paese.Nelle 406 città sono stati analizzati 45 165 171 decessi, con una serie temporale media di 13 anni.I livelli medi annuali di ozono erano ampiamente eterogenei tra le città sia tra i paesi che all'interno (fig. 1).Ad esempio, livelli più bassi sono stati registrati nelle città australiane e del nord Europa, mentre medie annuali più elevate sono state riscontrate in alcune città dell'area centrale degli Stati Uniti, in Messico ea Taiwan.La tabella supplementare 1 fornisce riepiloghi descrittivi specifici per paese degli altri inquinanti atmosferici e dell'umidità e la tabella 2 riporta i risultati descrittivi specifici per città corrispondenti.Distribuzione geografica della media annua media specifica per città dell'ozono (O3, media massima di otto ore) di 406 città della rete di ricerca collaborativa Multi-City Multi-Country incluse nello studioIn media, ogni aumento di 10 µg/m3 di ozono era associato a un rischio relativo complessivo di mortalità di 1,0018 (intervallo di confidenza 95% da 1,0012 a 1,0024) (fig 2).È stata riscontrata una certa eterogeneità tra i rischi specifici per paese e città (I2=29,8%, Cochran Q P<0,001).Stime di rischio più ampie sono state trovate nel Regno Unito (1.0035 (da 1.0024 a 1.0046)), Sud Africa (1.0027 (da 1.0013 a 1.0042)), Estonia (1.0023 (da 1.0006 a 1.0040)) e Canada (1.0023 (da 1.0013 a 1.0032)), mentre Australia, Cina, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Italia, Giappone, Corea del Sud, Svezia, Svizzera e Stati Uniti hanno mostrato rischi simili, compresi tra 1,0014 e 1,0020.Associazioni inferiori e imprecise sono state stimate per Grecia (1.0011 (da 0.9995 a 1.0028)), Messico (1.0008 (da 1.000 a 1.0015)), Portogallo (1.0011 (da 0.9997 a 1.0026)), Spagna (1.0006 (da 0.9992 a 1.0019)) e Taiwan ( 1.0010 (da 0,9999 a 1,0021)).La figura supplementare 1 fornisce le cifre corrispondenti con i rischi relativi per un aumento di 10 parti per miliardo di ozono.Associazione globale e specifica per paese a breve termine per ozono e mortalità, espressa come rischio relativo per aumento di 10 µg/m3 di ozono (O3, media massima di otto ore) (lag 01)La figura 3 illustra le frazioni di mortalità in eccesso al di sopra delle linee guida dell'OMS e la loro distribuzione negli intervalli tra gli altri standard di qualità dell'aria per ciascun paese, mentre la tabella 3 e la tabella 4 supplementari riportano le cifre corrispondenti per le frazioni in eccesso per l'ozono totale (>70 µg/m3) e al di sopra e tra gli standard di qualità dell'aria.La tabella 2 mostra le frazioni e il numero annuo di decessi in eccesso associati all'ozono per l'intervallo totale di esposizione e al di sopra delle linee guida dell'OMS per una selezione delle principali città in ciascun paese e nel complesso nelle 406 località (la tabella supplementare 5 mostra le stime per tutte le città) .La mortalità totale associata all'ozono superiore a 70 µg/m3 ha rappresentato lo 0,26% dei decessi (intervallo di confidenza al 95% da 0,24% a 0,28%), che si traduce in 8203 decessi in eccesso annuali (intervallo di confidenza al 95% da 3525 a 12.840) nelle 406 località studiato (tabella 2).Un sostanziale eccesso di mortalità residua dello 0,20% (intervallo di confidenza al 95% da 0,18% a 0,22%) corrispondente a 6262 (intervallo di confidenza al 95% da 1413 a 11 065) è rimasto durante la limitazione a giorni con livelli superiori alla linea guida dell'OMS di 100 µg/ m3.Questa proporzione variava notevolmente da paese a paese, con frazioni considerevolmente maggiori in Messico (0,52% (da 0,14% a 0,92%)) e Taiwan (0,37% (da 0,08% a 0,64%)) (figura 3, tabella supplementare 3).È stato stimato un eccesso di mortalità intorno allo 0,20% in Canada, Cina, Italia, Giappone, Sud Africa, Svizzera e Stati Uniti, mentre Francia, Germania, Corea del Sud e Regno Unito hanno riportato percentuali inferiori, comprese tra lo 0,14% e lo 0,05% (fig. 3, tabella supplementare 3).Stime imprecise o quasi nulle sono state trovate in Repubblica Ceca, Estonia, Grecia, Portogallo, Spagna e Svezia (tabella 3 supplementare).Le frazioni di mortalità complessive al di sopra degli standard di qualità dell'aria più clementi (vale a dire, l'Unione Europea, NAAQS e CAAQS) sono diminuite progressivamente a 0,14%, 0,09% e 0,05%, rispettivamente (eTabella 3 supplementare).Solo il Messico ha riportato una frazione considerevolmente più alta, dello 0,35% al ​​di sopra dei più elevati standard di qualità dell'aria di 160 µg/m3, sebbene questo risultato fosse altamente incerto (barra nera nella figura 3, tabella supplementare 3).In Australia sono stati riscontrati decessi in eccesso nulli, poiché i livelli di esposizione giornaliera erano tutti inferiori a 70 µg/m3.Un modello simile è stato riscontrato nelle stime per le principali città di ciascun paese (tabella 2).Un numero considerevole di decessi annuali in eccesso è stato associato a livelli di ozono superiori alle linee guida dell'OMS, ovvero 694 (intervallo di confidenza 95% da 22 a 1317) nella Valle del Messico, 211 (da 112 a 307) a Los Angeles, 170 (da 40 a 304 ) a Tokyo, 128 (da 59 a 197) a Toronto, 82 (da 19 a 148) a Johannesburg, 48 (da 0 a 96) a Parigi e 37 (da 15 a 57) a Londra (tabella 2).La tabella supplementare 5 mostra le stime corrispondenti per le 406 città.Mortalità in eccesso complessiva e specifica per paese (%) associata all'ozono da intervalli specifici definiti tra soglie coerenti con gli attuali standard di qualità dell'aria.(In Australia non è stata riscontrata alcuna mortalità in eccesso associata all'ozono, poiché i livelli giornalieri di ozono erano al di sotto del livello di fondo massimo di 70 µg/m3).100 µg/m3, linea guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità;120 µg/m3, direttiva dell'Unione Europea;140 µg/m3 (circa 0,070 parti per milione);Standard nazionale di qualità dell'aria ambiente (NAAQS) negli Stati Uniti;160 µg/m3 Standard cinese di qualità dell'aria ambiente (CAAQS)Mortalità in eccesso associata all'ozono per un totale (>70 µg/m3) e oltre le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità di 100 µg/m3 nelle principali città di ciascun paese partecipante e stime complessive per le 406 cittàUlteriori analisi non hanno suggerito alcuna prova di non linearità nell'associazione concentrazione-risposta (secondo la versione di quasi verosimiglianza del criterio informativo di Akaike) (eFigura 2 supplementare).La valutazione delle associazioni ritardate ha confermato un'associazione immediata di ozono-mortalità durante la prima settimana.Tuttavia, dopo la seconda settimana sono state trovate stime specifiche del ritardo inferiori a 1, che hanno portato a un'associazione cumulativa complessiva leggermente inferiore di 1,0015 (intervallo di confidenza al 95% da 0,9991 a 1,0032) quando si considerano gli effetti ritardati nei primi 30 giorni dopo l'esposizione.Infine, non è stata trovata alcuna evidenza di differenze stagionali nell'associazione ozono-mortalità (stagione calda: 1,0012 (intervallo di confidenza al 95% da 1,000 a 1,0026); stagione fredda: 1,0015% (da 1,0006 a 1,0024), test di Wald P=0,37).I risultati delle analisi di sensibilità suggeriscono che le stime di rischio dell'analisi principale erano solide rispetto alle diverse scelte di modellizzazione relative al controllo delle tendenze temporali e all'adeguamento dei tre inquinanti atmosferici e dell'umidità (tabella 6 supplementare).Tuttavia, le stime del rischio di mortalità per ozono sembravano essere sensibili all'approccio al controllo della temperatura (eFigura 3 supplementare).Abbiamo trovato maggiori stime di associazione ozono-mortalità utilizzando un controllo meno rigoroso, sebbene i valori del criterio informativo di Akaike di quasi probabilità suggerissero che il modello con modello di temperatura non lineare a ritardo distribuito (modello principale) fornisse la soluzione migliore.In media, questo studio ha rilevato un'associazione globale di mortalità per ozono a breve termine di 1,0018 (intervallo di confidenza del 95% da 1,0012 a 1,0024) per 10 µg/m3 di aumento dell'ozono.Questa evidenza è supportata da precedenti studi epidemiologici e sperimentali che suggeriscono diversi meccanismi fisiopatologici (ad es. infiammazione sistemica, alterazioni emostatiche).2526 Associazioni più ampie sono state trovate in precedenti studi multi-paese, incluso un sottoinsieme di paesi qui indagati (ad es., rischio relativo di 1,0022 in APHEA (Air Pollution and Health: A European Approach), 1.0026 in APHENA (Air Pollution and Health: A Combined European and North American Approach), per 10 µg/m3 di aumento),1121 o studi su un singolo paese (ad es. rischio relativo di 1.0025 negli Stati Uniti (originariamente 1,0052 per 10 parti per miliardo di aumento), e Cina 0,55% per 10 µg/m3 di aumento e 1,015 in Italia).272829 Differenze nella definizione della variabile di esposizione (es. media mobile, single lag) e l'approccio modellistico potrebbe spiegare queste discrepanze nell'entità dell'associazione.Ad esempio, rispetto a studi precedenti, abbiamo applicato un controllo più forte per la temperatura (es. modelli non lineari a ritardo distribuito), tenendo pienamente conto delle associazioni di non linearità e temperatura-mortalità ritardata.22 In effetti, i risultati delle analisi di sensibilità sono coerenti con risultati precedenti che mostravano che le stime del rischio di mortalità per ozono erano sensibili alla strategia di modellizzazione per il controllo della temperatura, segnalando rischi maggiori quando si utilizzavano approcci più semplici (e Figura 3 supplementare).27 Inoltre, una delle novità del quadro statistico applicato è l'uso del multilivello modelli meta-analitici nella seconda fase, tenendo adeguatamente conto dell'eterogeneità tra città e paesi.I nostri risultati hanno mostrato differenze importanti nell'associazione ozono-mortalità tra i paesi.Ad esempio, mentre alcune aree come Regno Unito, Sud Africa, Canada ed Estonia hanno riportato le stime di rischio maggiori superiori a 1,0020, stime inferiori o imprecise inferiori a 1,0011 sono state trovate in Grecia, Messico, Spagna e Taiwan.Questo modello poco chiaro suggerirebbe che, sebbene diversi fattori a livello di comunità siano stati proposti come potenziali modificatori negli studi sui singoli paesi (ad esempio, le caratteristiche della popolazione), questi potrebbero non caratterizzare completamente le differenze tra i paesi.30 Sono necessari futuri studi multi-paese per fornire ulteriori prove su i fattori che definiscono il livello di vulnerabilità di una popolazione all'inquinamento atmosferico.Questo studio fornisce anche prove sui potenziali benefici per la salute pubblica di politiche più rigorose in materia di aria pulita.In particolare, abbiamo riscontrato che l'eccesso di mortalità dello 0,20%, che si traduce in più di 6000 decessi ogni anno, correlato all'esposizione a breve termine all'ozono avrebbe potuto essere evitato se i livelli ambientali fossero stati inferiori alla linea guida dell'OMS di 100 µg/m3 nelle 406 città incluse nello studio.Revisioni recenti hanno rilevato che la maggior parte degli attuali standard di qualità dell'aria non sono conformi alle linee guida dell'OMS sulla qualità dell'aria15 e che l'80% della popolazione mondiale nelle aree urbane è esposta a livelli di inquinamento atmosferico superiori a questa soglia.31 Inoltre, un ulteriore 0,06% di morti in eccesso è associato a livelli di ozono compresi tra 70 µg/m3 e 100 µg/m3.Questi risultati supportano l'iniziativa dell'OMS di incoraggiare i paesi a riconsiderare gli attuali standard di qualità dell'aria e ad applicare restrizioni alle emissioni più severe e altri interventi di salute pubblica per soddisfare le sue raccomandazioni.Inoltre, i nostri risultati hanno importanti implicazioni per la pratica sanitaria.Oltre all'attuazione di politiche per l'aria pulita, sono anche auspicabili strategie individuali per ridurre l'esposizione personale agli inquinanti atmosferici.32 A questo proposito, i medici svolgono un ruolo importante nel consigliare i pazienti potenzialmente più suscettibili agli esiti negativi per la salute legati all'inquinamento atmosferico.Ad esempio, i professionisti possono consigliare alle persone sensibili di rimanere in casa o di evitare di fare esercizio durante gli episodi di ozono ambientale elevato.Studi precedenti hanno mostrato che importanti benefici per la salute potrebbero essere raggiunti se si raggiungono riduzioni dei livelli di ozono.91316 Tuttavia, in questo studio multi-paese abbiamo confrontato le stime di mortalità in eccesso tra standard e paesi di qualità dell'aria, fornendo ulteriori approfondimenti su aree specifiche con un bisogno più urgente di ulteriori interventi.Ad esempio, abbiamo scoperto che lo 0,52% della mortalità totale in Messico era associato all'ozono al di sopra del limite dell'OMS, la più grande frazione di mortalità tra i paesi studiati.Ciò è stato associato ai livelli di ozono più elevati registrati nelle città messicane, in particolare al di sopra del limite di 160 µg/m3, che è vicino ai suoi attuali standard di qualità dell'aria di 156 µg/m3.Ciò significa che il raggiungimento degli attuali standard clementi preverrebbe una percentuale sostanziale di decessi legati all'ozono in questo paese.Al contrario, i risultati per il Regno Unito mostrano una frazione di mortalità più bassa, nonostante la più forte associazione di mortalità per ozono, a causa dei livelli di ozono più bassi registrati in questo paese.Questa vasta indagine epidemiologica sulle associazioni di mortalità per ozono a breve termine ha incluso quasi 50 milioni di morti in 406 città in 20 paesi di diverse regioni del mondo.Data la sua ampia dimensione del campione e l'ampia copertura geografica, siamo stati in grado di ottenere prove coerenti di un'associazione tra esposizione a breve termine all'ozono e mortalità totale.Inoltre, abbiamo fornito stime dell'impatto relativo all'ozono, quantificato come mortalità in eccesso, in diversi standard di qualità dell'aria, paesi e città, fornendo prove con importanti implicazioni per la salute pubblica.Siamo stati in grado di esplorare ulteriori complessità dell'associazione sfruttando il grande potere statistico e le tecniche statistiche avanzate.In primo luogo, i nostri risultati supportano le conclusioni di studi precedenti su una funzione concentrazione-risposta generalmente lineare, senza indicazione di soglia.927 In secondo luogo, abbiamo trovato prove di un potenziale spostamento della mortalità nella terza e quarta settimana dopo l'esposizione.Un modello di ritardo simile è stato osservato in precedenza.1011 Tuttavia, i potenziali meccanismi che spiegano questo modello ritardato e prolungato rimangono poco chiari.Infine, non abbiamo trovato prove di differenze stagionali nell'associazione ozono-mortalità.Precedenti studi multisito hanno fornito risultati contrastanti, con rischi maggiori nelle stagioni fredde in Asia27 e nelle stagioni calde negli Stati Uniti e in Europa.6 Sono necessarie ulteriori analisi per caratterizzare modelli diversi nelle regioni.Questo studio presenta alcune limitazioni.In primo luogo, i nostri risultati non devono essere considerati stime veramente globali, perché diverse aree del mondo come Sud America, Africa e Medio Oriente non sono rappresentate o non sono state valutate.Inoltre, i risultati riportati a livello nazionale potrebbero non essere rappresentativi dei veri impatti per alcuni paesi con un numero limitato di città incluse nello studio (ad es. Svezia, Repubblica Ceca, Cina).In particolare, il numero stimato di decessi totali in eccesso attribuiti all'ozono dovrebbe essere interpretato come la somma degli impatti nelle 406 località osservate e non come stime totali nei 20 paesi.Sebbene le frazioni in eccesso possano essere considerate rappresentazioni adeguate degli impatti per ciascun paese, il numero totale di decessi in eccesso per ciascun paese dipende fortemente dalla mortalità totale considerata nello studio, ovvero dal numero di località incluse in ciascun paese.Potrebbero esistere differenze sistematiche tra i paesi anche per quanto riguarda le caratteristiche dei monitor (tipo, vicinanza all'area di studio), i confini dell'area di studio, la copertura temporale, l'elaborazione dei dati prima della raccolta dei dati e la raccolta dei dati sulla mortalità (ad es. accertamento dei casi, codificazione).Tuttavia, abbiamo assicurato che i dati soddisfacessero una serie minima di requisiti di qualità, una definizione simile per la metrica massima di otto ore e la posizione del monitor (ad esempio, all'interno dell'area di studio o abbastanza vicino da garantirne la rappresentatività).I rischi e le stime di impatto sono stati riportati solo per la mortalità totale (ossia, decessi dovuti a tutte oa cause non esterne) e non abbiamo cercato di identificare le fonti di eterogeneità dei risultati tra i paesi.Riconosciamo che l'approccio applicato ci impedisce di comprendere i potenziali meccanismi o la suscettibilità differenziale della popolazione, insieme alle differenze contestuali tra le località.Sono necessari ulteriori studi per chiarire questa complessa domanda di ricerca, tra cui, ad esempio, la causa di mortalità e morbilità specifiche e analisi più complesse a due stadi.Infine, sebbene le stime del rischio fossero piccole, si applicano all'intera popolazione, traducendosi così in impatti sostanziali sulla mortalità, come mostrato nelle nostre stime sull'eccesso di mortalità.Allo stesso modo, a causa della natura del disegno dello studio (analisi delle serie temporali), le stime di eccesso di mortalità ottenute si riferiscono a misure di impatto transitorio e non al carico di mortalità o agli anni di vita persi attribuiti all'esposizione cronica all'ozono.33Questo ampio studio multinazionale ha fornito prove sull'associazione a breve termine tra ozono e mortalità.Dimostriamo inoltre che le politiche per l'aria pulita con l'adozione di standard di qualità dell'aria possono costituire strumenti essenziali di salute pubblica per ridurre al minimo l'onere sanitario.In particolare, i nostri risultati suggeriscono che gli impatti sulla salute legati all'ozono possono essere ampiamente prevenuti raggiungendo standard di qualità dell'aria efficaci in linea con le linee guida dell'OMS.